Από το έτος 1412 έως το 1447, ο Κυριάκος Αγκωνίτης εγκατέλειψε το εμπόριο και ασχολήθηκε για 35 χρόνια με τις αρχαιολογικές περιηγήσεις σε χώρες της Μεσογείου και της εγγύς Ανατολής, καταγράφοντας σχολαστικά τα αρχαία μνημεία και πραγματοποιώντας σχέδιά τους, συλλέγοντας αρχαία έργα τέχνης (αγαλματίδια, χειρόγραφα,νομίσματα) και αντιγράφοντας αρχαίες επιγραφές. Ήταν ο πρώτος που προχώρησε στη συλλογή αντιγράφων αρχαίων επιγραφών, τα οποία έχουν μεγάλη αξία, ιδίως σε περίπτωση που έχουν χαθεί τα πρωτότυπα! Δικαίως, λοιπόν, θεωρείται ως ιδρυτής της επιστήμης της επιγραφικής!
Το 1436 ο Κυριάκος Αγκωνίτης έφτασε στην πόλη της Πάτρας. Εκεί συναντήθηκε με τον άρχοντα της Κερπινής Καλαβρύτων Μέμνονα, νόθο γιο του Καρόλου του Β΄ Τόκκου, δούκα της Λευκάδος. Ο Μέμνων φρόντισε να του βρει έναν αγωγιάτη που λεγόταν Μουζάκος ή Μουζάκης, πιθανόν αλβανικής καταγωγής, και τον συνόδευσε στο ταξίδι του προς τη Λακωνία. Καθʼ οδόν πέρασαν από τον ορμητικό Αλφειό ποταμό με τις οδηγίες έμπειρων οδηγών.
Στο Μυστρά, έδρα του δεσποτάτου, έφτασαν στις 24 Σεπτεμβρίου (τη ογδόη των Οκτωβρίων Καλάνδων) και η πρώτη τους ενέργεια ήταν να επισκεφτούν και να υποβάλλουν τα σέβη τους στο Δεσπότη Θεόδωρο Β΄ Παλαιολόγο τον πορφυρογέννητο, γιο του Μανουήλ Παλαιολόγου και αδελφού του μετέπειτα ηρωικού και τελευταίου αυτοκράτορα του Βυζαντίου Κωνσταντίνου Παλαιολόγου. Ο Θεόδωρος είχε διαδεχτεί στη θέση του δεσπότη, το 1407, το θείο του Θεόδωρο τον Α΄, γιο του αυτοκράτορα Ιωάννου Παλαιολόγου.
Ο Κυριάκος Αγκωνίτης έμεινε στην πρωτεύουσα του Δεσποτάτου μόνο μία ημέρα και σύμφωνα με τα γραφόμενά του κατέλυσε στην Archasana ex villa, που λανθασμένα κάποιοι ιστοριοδίφες θεωρούν πως πρόκειται για τους Αρκασάδες του δήμου Φάριδος, οικισμό που βρίσκεται πολύ μακριά από τον Μυστρά. Το πιθανότερο είναι πως η κατοικία που διέμεινε να ήταν κάποια αρχοντική έπαυλη του Μυστρά ή της ευρύτερης περιοχής της σημερινής Μαγούλας.
Την επόμενη μέρα, στις 25 Σεπτεμβρίου, ο Ιταλός περιηγητής κατέβηκε στην κοιλάδα της Λακεδαίμονας για να δει τα ερείπια της Αρχαίας Σπάρτης. Η περιγραφή που τους έκανε είναι σύντομη αλλά αξιοπρόσεκτη, καθώς την εποχή εκείνη τα σωζόμενα μνημεία ήταν περισσότερα και αξιολογώτερα από σήμερα. Είναι αξιομνημόνευτο πως στις νότιες παρυφές της αρχαίας πόλης, που είχε εγκαταλειφθεί από τους κατοίκους της, είχε ιδρυθεί τον καιρό εκείνο η μεσαιωνική πόλη της Λακεδαιμονίας.
«Είδομεν ευρυτάτης πόλεως λείψανα, αγάλματα επιφανή, κίονας μαρμαρίνους και επιστύλια τήδε κακείσε ανά τους αγρούς υπό της μακράς αρχαιότητος συμπεπτωκότα. Ως μάλιστα δε αξιοσημείωτα των μεγίστων και επιφανεστάτων κτιρίων της πόλεως, όσα είδον αναγράφω, την σκηνήν των γυμνασίων διαγινωσκομένην μέχρι του νυν κατά μέγα μέρος , ευπρεπή και εκ λείου μαρμάρου, ης είναι οραταί ουκ ολίγαι μαρμάριναι βάσεις αγαλμάτων», γράφει ο Κυριάκος Αγκωνίτης.
Στην περιήγησή του αυτή ο Αγκωνίτης κατέγραψε δεκαεφτά επιγραφές, τις περισσότερες από το Γυμνάσιο της Αρχαίας Σπάρτης, ενώ μνημονεύει τα μαρμάρινα αγάλματα του Κάστορος και του Πολυδεύκους, καθώς και τον κολοσσικό ανδριάντα του Λυκούργου!
Όλα αυτά τα συμπεριέλαβε ο Κυριάκος Αγκωνίτης στο εξάτομο έργο του Commentaria , μια αρχαιολογική ανθολογία, η οποία δυστυχώς καταστράφηκε το 1514 σε μια πυρκαγιά κι έτσι χάθηκαν πολύτιμες πληροφορίες για τις ελληνικές αρχαιότητες, που την εποχή εκείνη (14ος και 15ος αιώνας) σώζονταν σε πολύ καλύτερη κατάσταση σε σχέση με τον 19ο αιώνα, οπότε άρχισε η συστηματική αρχαιολογική έρευνα και καταγραφή τους. Ό,τι απέμεινε από το έργο του Αγκωνίτη το γνωρίζουμε μόνο από χειρόγραφα αποσπάσματα, που βρίσκονται σε ευρωπαϊκές βιβλιοθήκες, κυρίως στη Γερμανία και την Ιταλία.
Από την επίσκεψη του Κυριάκου Αγκωνίτη στη Λακεδαίμονα, διασώζεται κι ένα χαριτωμένο περιστατικό που εντυπωσίασε τον ξένο περιηγητή. Στις 24 Σεπτεμβρίου, πορευόμενοι οι ξένοι επισκέπτες για τον Μυστρά, συναντήθηκαν με έναν νεαρό Σπαρτιάτη, υψηλό στο ανάστημα και πολύ όμορφο, που επονομαζόταν Γεώργιος «Χοιροδόντων». Το παρατσούκλι αυτό το είχε πάρει όταν, κυνηγώντας με πέντε άλλους έναν αγριόχοιρο, πήδησε πάνω στη ράχη του και με τα δυνατά του χέρια κατάφερε να σκοτώσει το θηρίο! Ο ίδιος σήκωσε στα χέρια δύο άντρες από τη συνοδεία του Αγκωνίτη και τους μετέφερε σε μεγάλη απόσταση τον δε Κυριάκο τον πέρασε στα αντίπερα ενός ποταμού (πιθανόν από το Τρυπιώτικο)! Φτάνοντας στο Μυστρά ο χειροδύναμος Σπαρτιάτης τους έκανε άλλη μια επίδειξη δύναμης: στράβωσε και θρυμμάτισε με τα χέρια του μια σιδηρά ράβδο πάχους τριών δακτύλων!
Ο Κυριάκος Αγκωνίτης και η συνοδεία του επέστρεψαν στην Πάτρα από θαλάσσης. Αφού διέπλευσαν τον Λακωνικό Κόλπο πάνω σʼ ένα πλοιάριο που το κυβερνούσε ένας πανέξυπνος Ταινάρειος (Μανιάτης) ναύτης, που ονομαζόταν Ιωάννης Ρωσέας ή Ροζέας, μετέβησαν στην Κορώνη της Μεσσηνίας κι από εκεί στην Πύλο.
